日期，三個(gè)不同的研究團(tuán)隊(duì)同期在《Nature Genetics》分別發(fā)表 3 篇文章，顛覆了人們對初級(jí)纖毛的舊認(rèn)識(shí)，證明除神經(jīng)元之間的突觸化學(xué)或電溝通以外，長期不受重視的初級(jí)纖毛（primary cilia）化學(xué)信號(hào)對大腦平衡能量和攝食行為非常重要作用。
小鼠下丘腦神經(jīng)元（紅色，細(xì)胞核標(biāo)記為藍(lán)色）和它們的初級(jí)纖毛（綠色）
一項(xiàng)小鼠和兩項(xiàng)人類遺傳學(xué)研究分別描述了腺苷酸環(huán)化酶 3（adenylyl cyclase 3，ADCY3）和黑色素皮質(zhì)素受體（melanocortin 4 receptor，MC4R）兩種蛋白質(zhì)在肥胖和糖尿病發(fā)展中的重要作用。定位于下丘腦神經(jīng)元纖毛的 MC4R 蛋白質(zhì)影響小鼠進(jìn)食量；巴基斯坦、格陵蘭島和美國等地人口遺傳學(xué)分析表明，神經(jīng)纖毛基因 ADCY3 變異可導(dǎo)致肥胖和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加。
現(xiàn)代人肥胖流行主要受環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)，包括唾手可得得無限熱量和久坐不動(dòng)的生活方式。然而，并非所有處于相同（不健康）環(huán)境的人都會(huì)超重。研究表明，遺傳因素占不健康體重增加的 40-70%。ADCY3 是歷史上首個(gè)與肥胖相關(guān)的單基因突變，該基因功能對控制體重起關(guān)鍵作用。
上世紀(jì) 90 年代以來，遺傳學(xué)家已經(jīng)證明，導(dǎo)致人類嚴(yán)重超重的大多數(shù)基因變異似乎破壞了大腦下丘腦（hypothalamus）的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。“饑餓回路” 可監(jiān)測瘦素（leptin）水平，利用這些信息調(diào)節(jié)食欲和能量消耗以保持體重穩(wěn)定。瘦素基因本身或者監(jiān)測或響應(yīng)瘦素的相關(guān)神經(jīng)基因發(fā)生突變發(fā)生突變的人（和小鼠），由于無法感知身體已經(jīng)儲(chǔ)存了大量脂肪，就會(huì)不斷進(jìn)食，好像一直在挨餓一樣。
該系統(tǒng)的工作原理是：脂肪細(xì)胞分泌瘦素，當(dāng)瘦素經(jīng)過位于下丘腦的弓狀核（arcuate nucleus）時(shí)，神經(jīng)元將瘦素水平信息呈遞給下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的一組神經(jīng)元，這組神經(jīng)元負(fù)責(zé)評估瘦素水平高（代表體內(nèi)有多余脂肪）或低（代表能源儲(chǔ)備危機(jī)）。根據(jù)這些信息 PVN 神經(jīng)元向其他腦區(qū)發(fā)出指令，協(xié)調(diào)機(jī)體食欲和能量水平。
最初引起科學(xué)家們注意的是一類罕見疾病纖毛?。–iliopathies），突變基因影響纖毛功能，患者出現(xiàn)多（手指）腳趾、視網(wǎng)膜退化和肥胖等癥狀?！俺赡晷∈笊窠?jīng)元初級(jí)纖毛基因突變，會(huì)導(dǎo)致肥胖，證明纖毛病的肥胖表現(xiàn)可能與初級(jí)纖毛在神經(jīng)元中的功能有關(guān)?！?/span>
研究人員通過小鼠模型證實(shí)突變 MC4R（一類參與攝食調(diào)節(jié)的 G 蛋白偶聯(lián)受體）編碼基因是嚴(yán)重肥胖（BMI＞40）的最常見遺傳因素之一。
UCSF 遺傳學(xué)家 Christian Vaisse 和同事發(fā)現(xiàn)，弓狀核神經(jīng)細(xì)胞生產(chǎn)的化學(xué)信號(hào)被富集在 PVN 一組神經(jīng)元初級(jí)纖毛上的 MC4R 分子受體感知，MC4R 基因突變與瘦素水平調(diào)節(jié)的饑餓回路相關(guān)。
“我們認(rèn)為，神經(jīng)元初級(jí)纖毛上的 MC4R 突變是導(dǎo)致人類嚴(yán)重肥胖的重要環(huán)節(jié)，”Vaisse 說。
通過熒光標(biāo)記研究人員發(fā)現(xiàn)，MC4R 與 ADCY3 共定位在初級(jí)纖毛上。特異性地阻斷含有 MC4R 神經(jīng)元纖毛上的 ADCY3，會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖。預(yù)示著人類肥胖可能也與 ADCY3 蛋白有關(guān)。
另外兩項(xiàng)人類研究證實(shí)了 Vaisse 的猜測，人類遺傳學(xué)研究表明導(dǎo)致 ADCY3 功能缺陷的遺傳變異會(huì)增加個(gè)體患肥胖和 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致單基因遺傳嚴(yán)重肥胖的主因。
這些發(fā)現(xiàn)為全球肥胖癥流行提供了一個(gè)新的解決視角——纖毛上的受體信號(hào)。
整個(gè)大腦的神經(jīng)元都有纖毛，這是否意味著纖毛可能對神經(jīng)元存在廣泛影響，比如影響?yīng)勝p、學(xué)習(xí)和記憶以及情緒狀態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等等。
很多疾病缺乏有效藥物治療的原因是，大多數(shù)患者的患病機(jī)理還沒被真正理解。初級(jí)纖毛 MC4R 信號(hào)下游究竟還發(fā)生了什么，仍有待闡明。當(dāng)這條通路的確切生物學(xué)機(jī)理被徹底揭開的時(shí)候，就是人類有辦法治療纖毛病遺傳缺陷的時(shí)候。
原文檢索：
Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity
Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes
Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity
來源：生物360